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昆明植物所发现酰基间苯三酚杂萜类Nav1.5晚电流最强抑制剂

文章来源:植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室  |  发布时间:2020-08-29  |  作者:许刚  |  浏览次数:  |  【打印】 【关闭

 

  天然产物来源的药物是新药研发的重要源泉,拥有巨大的市场和潜力。尤其是新类型的天然产物,有可能蕴藏着新的活性与新的靶标,一直以来是天然药物研究的重点突破方向。藤黄科植物是天然酰基间苯三酚类成分的主要来源,尤其是其中富含的多环多异戊烯基取代酰基间苯三酚类化合物(简称PPAP)以其特色的生源、独特的结构,成为了近年来天然产物化学研究领域的热点方向。中国科学院昆明植物研究所植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室许刚研究组长期从事这一类特色的天然酰基间苯三酚类化合物的研究,发现了大量的具有结构新颖活性显著的PPAP类化合物。如前期在对金丝梅(Hypericum patulum)的研究中,发现了一类异戊烯酰基化的酰基间苯三酚杂萜具有目前最强Cav3.1钙通道天然抑制活性与激活活性。文献调研发现,间苯三酚杂萜主要分布于桃金娘科植物中,且都具有甲基化的间苯三酚母核。研究组前期发现的这些具有异戊烯基化酰基间苯三酚母核的杂萜可以看作是不同于PPAP与桃金娘科杂萜的一类新型天然产物,并且极有可能在离子通道方面展现出有价值的药理活性。因此,研究组进一步加大力度对金丝梅中的化学成分进行研究,以期挖掘出更多的异戊烯基化的酰基间苯三酚的杂萜类成分。 

  近期,研究组继续与年寅研究组合作,发现了首个具有新颖骨架的异戊烯基化的酰基间苯三酚与倍半萜的杂合物Hypulatones AB具有显著的Nav1.5晚电流(Late INa)抑制活性。其中,Hypulatone BIC50 = 0.2 μM)比阳性对照Ranolazine(治疗慢性心绞痛一线药物)强100倍(图1);且选择性突出,在10 μM浓度时对Cav3.1Kv1.5hERG这些心肌动作电位相关通道无显著作用。值得指出的是,该化合物对Peak INaNav1.5的峰电流)和Late INa抑制作用的分离度大于100,促心律失常等毒副作用发生的可能较低。与Ranolazine不同,Hypulatone B的抑制作用存在饱和现象(最多只能达到80%),在抑制过多Late INa同时可以保证正常生理状态下所需的电流,作用位点和机理独特,值得开展深入研究。此外,Hypulatone A1 μM时表现出了与Hypulatone B类似的活性与选择性。然而,在10 μM时这个分子对Cav3.1表现出了强烈的抑制,对Kv1.5hERG表现出了中等程度抑制。进一步对这两个分子作用位点和调控机制的确立将为抗心肌缺血、抗心绞痛、抗心力衰竭及抗心律失常等疾病创新药物的设计提供新的思路和蛋白结构基础。 

Figure 1.Hypulatone A和Hypulatone B的结构及它们对Late INa等的活性研究。A和B:Hypulatone B的抑制通道本身及Veratridine(VTD)增强的Late INa;C:Hypulatone B抑制Late INa的剂量效应关系曲线;D:化合物2在10 μM时的选择性研究;E:Hypulatone A抑制VTD增强的Late INa;F:Hypulatone A在1 μM时的选择性研究;H–J:Hypulatone A在10 μM时对Cav3.1、Kv1.5和hERG的抑制作用。 

 

  目前以上成果以“Novel Meroterpenoids from Hypericum patulum: Highly Potent Late Nav1.5 Sodium Current Inhibitors”为题在线发表于有机化学权威期刊Organic Letter上(DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02170),相关专利也已申报。中国科学院昆明植物研究所叶岩松博士,姜娜娜硕士和中国科学院昆明动物研究所杜叔宗硕士为该论文的共同第一作者。中国科学院昆明植物研究所年寅博士和许刚研究员为文章的共同通讯作者。该研究得到了第二届青藏高原科学考察与研究计划(2019QZKK0502),NSFC-云南省联合基金(U1902213),中科院东南亚生物多样研究所(2017CASSEABRIQG003)等项目的支持。 

(责任编辑:李雪)

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