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昆明植物所岩藻糖化糖胺聚糖研究新进展

文章来源:植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室  |  发布时间:2019-09-02  |  作者:尹荣华,林丽莎  |  浏览次数:  |  【打印】 【关闭

 

  岩藻糖化糖胺聚糖(Fucosylated glycosaminoglycan, FG)是结构特殊的含岩藻糖(α-L-fucose, Fuc)侧链的糖胺聚糖(glycosaminoglycan, GAG)衍生物,其化学结构复杂、药理活性显著。中国科学院昆明植物研究所天然产物药理学与新药创制团队赵金华研究组此前报道了糖苷键选择性解聚在FG结构解析和寡糖制备中的应用,并且报道了纯化FG寡糖作为内源性凝血因子X(iXase)抑制剂具有强效抗血栓活性而出血倾向较低(PNAS, 2015; JBC, 2018; EJMC, 2018)。该课题组近来与本所左之利、昆明医科大学李仲昆及中南民族大学刘吉开等课题组合作,在FG药物化学和药理学持续研究中取得新的进展。 

  化学研究方面,进一步分析了一系列取代基类型复杂的FG化学结构,特别是澄清了化学结构存在争议的刺参等来源的FG的确切结构比较分析了目前所知的化学结构清晰的天然FG的共性结构特点及差异,其不同结构特征的系列纯化寡糖的比较研究进一步揭示了FG寡糖抑制iXase活性的构-效关系;课题组还首次报道了蛞蝓来源的GAG的确切化学结构和药理活性(Cai Y et al. Carbohyd Polym.2019, 224; Guan RW. et al. Mar Drugs. 2019, 17: 195Zheng WQ. et al. Mar Drugs. 2019, 17: 198; He ZC et al. Carbohyd Polym. 2019, 220:176)。药理学研究方面,不同参数条件下的凝血因子酶促动力学、药物-靶蛋白相互作用动力学分析显示,FG寡糖强效抑制iXase的分子机制主要是高亲和力结合IXa而影响其结合辅因子VIIIa(Xiao C et al. Thromb Haemost. 2019, 119: 705)。基于本领域内低出血倾向抗凝药物的研究进展,根据经典的“凝血瀑布模型”和近年来本领域普遍认可的“基于细胞的凝血模型”学说,对不同靶点机制的临床抗凝药物、国际上在研的内源性凝血因子抑制剂进行了系统回顾,特别是对iXase抑制剂的低出血倾向抗血栓活性进行了深入的病理/生理学机制分析和探讨(Lin LS. et al. Blood Rev. 2019),该工作得到了马里兰大学医学院赵桂玲教授和澳大利亚南十字星大学Steven W. Purcell博士的支持。 

  所述论文的第一作者分别为博士/硕士研究生肖创、蔡英、林丽莎、郑文琪、关若薇和何智承等;论文通讯作者包括赵金华、左之利、高娜、尹荣华等;所述研究得到国家自然科学基金(8177373781872774817033743160064981673330)、云南省科技计划重点项目(2016FA050)、云南省创新团队项目(2018HC012)等科研基金的资助。 

  论文链接1 

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  论文链接4 

  论文链接5 

  论文链接6 

 

Effect of FG9 on the affinity of the FIXa-FVIIIa complex and competition of factor IXa (FIXa) binding to oligosaccharides with different degrees of polymerization. 

 

Structures of tri- (A), penta- (B), octa- (C), hendeca-(D) saccharides and native FGs (E). 

 

The role of iXase (FVIIIa-FIXa complex) in cell-base coagulation model. The iXase is required for coagulation propagation in the presence of small amount of TF (A), while not required in the presence of large amount of TF, such as in the case of trauma (B). 

(责任编辑:李雪)

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