肝癌是全球范围内第六大恶性肿瘤，致死率高，新发病例严重，中国每年新发肝癌患者40余万例，研发新型治疗肝癌药物具有重要意义。中国科学院昆明植物研究所陈纪军研究团队致力于蒿属植物中抗肝癌活性倍半萜二聚体的发现、合成与结构优化、作用机制与靶标及创新药物研究。团队前期从数十种蒿属植物中发现了系列具有显著抗肝癌活性的不同结构类型的倍半萜二聚体，作用于肝癌发生的不同阶段和靶标，具有显著体外、体内抗肝癌作用。然而，二聚体在植物中含量极低，深入研究受限。此外，天然来源的倍半萜二聚体多由相同结构类型的倍半萜聚合而成，不同结构类型倍半萜间聚合形成的杂二聚体则较少。

为丰富倍半萜二聚体的结构类型并发现新型抗肝癌活性化合物，研究团队以不同结构的植物中高含量倍半萜为底物，设计并合成了系列结构新颖的愈创木烷-桉烷倍半萜杂二聚体，构效关系研究发现在骨架中引入卤素、硫、硒等杂原子可提升抗肝癌活性。其中，KGA-4066活性最为显著，通过CMap数据平台和生物信息学分析，并结合CETSA和DARTS、Knock down等实验验证，揭示其作用靶标为周期蛋白依赖性激酶 2 （Cyclin-Dependent Kinase 2,CDK2）。KGA-4066能够有效抑制CDK2/Cyclin A2相互作用，促进CDK2降解，进而诱导细胞周期阻滞和细胞衰老。在小鼠肝癌动物模型中，该化合物具有显著的体内抗肝癌作用，且安全性良好，为开发新型抗肝癌候选药物提供了新的选择。

近日，该研究工作以Synthesis and discovery of guaianolide‐eudesmanolide heterodimers as CDK2 inhibitors for the treatment of hepatocellular carcinoma为题发表在《欧洲药物化学杂志》（European Journal of Medicinal Chemistry, 2025, 303,118412）。中国科学院昆明植物研究所李天泽副研究员、李凤娇博士研究生为该论文的共同第一作者，陈纪军研究员为论文通讯作者。本研究工作得到了国家自然科学基金重点项目、面上项目、云南省科技领军人才项目和云南省中青年学术和技术带头人后备人才项目等支持。

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