石松生物碱（Lycopodium alkaloids）是存在于石松科植物中的特征性成分，具有结构多样性和复杂性的特点。这类生物碱是药物发现的重要资源，其中石杉碱甲（Huperzine A）作为石松生物碱的典型代表分子，具有选择性乙酰胆碱酯酶抑制活性，在临床上用于治疗中轻度阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）。鉴于我国石松类植物资源丰富，为持续发掘石松生物碱新结构、发现新的药物先导分子，中国科学院昆明植物研究所植物化学与天然药物全国重点实验室赵勤实研究团队多年来致力于石松生物碱的研究，已成功发现多种结构新颖、活性优良的化合物，并在CCS Chemistry、Organic Letters、Chemical Communications、Organic Chemistry Frontiers以及Bioorganic Chemistry等国际知名学术期刊上发表了系列研究论文。然而，石松生物碱在植物资源中含量极低，限制了石松生物碱活性研究和进一步药物发现，如何通过化学全合成方法打破石松生物碱资源匮乏困境成为亟待解决的科学问题。赵勤实研究团队在此领域取得了显著进展，他们先后对(±)-Cermizine B（J. Org. Chem. 2017, 82, 11110）、Huperserratine A和B（Org. Chem. Front, 2022, 9 , 3664），以及Phlegmine A（CCS Chem. 2024, 6, 2529）开展了全合成研究，为石松生物碱的资源开发利用和药物发现提供了基础。

图1 石松生物碱代表化合物

近日，赵勤实研究团队在石松生物碱生源启示全合成研究中取得重要进展，在国际著名期刊《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc）上发表了题为Bioinspired Total Syntheses of Skeletally Diverse Lycopodium Alkaloids的研究论文。团队基于石松生物碱的生源假说以及石杉碱甲的生物合成途径解析启示，以石松生物碱生物合成过程中的Phlegmarine骨架作为关键中间体，设计了Phlegmarine衍生共同中间体，从简单易得的商业化原料(R)-pulegone出发，巧妙地运用了新颖的Michael加成反应和钯催化环化反应，实现了共同中间体十克级规模合成。团队采用集群式合成策略，高效地合成了5类不同骨架12个石松生物碱：利用经典的Heck反应，合成了4个Huperzimine class的石松生物碱；通过一种新颖的Mannich-type反应合成了4个Lycodine class的石松生物碱；α-obscurine通过骨架重排反应合成了2个Lycopodine class石松生物碱；还合成了1个Phlegmarine class石松生物碱和Lyconadin C 的非对映异构体。其中新骨架Hupserrine A是由赵勤实团队2025年从Huperzia serrata分离得到一个复杂的6/6/5/6/7五元环笼状石松生物碱，分子中具有一个前所未有的2-氮杂四环[6.5.0.0^3,11.0^5,10]十三烷单元，6个手性中心，其中一个是全碳的季碳中心（Org. Lett. 2025, 27, 7662）。

图2 石松生物碱的生源启示集群式合成

该研究工作的第一作者为中国科学院昆明植物研究所博士研究生欧玉飞，共同第一作者为硕士研究生金源和袁再峰副研究员，赵勤实研究员为通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金重点项目（21837003）、云南省人才振兴计划“青年人才”项目（XDYC-QNRC-2023-0561）、云南省科学技术厅项目（202305AH340005）的资助。

文章链接