杂萜是一类融合萜类和其它生源的特色天然产物，具有独特的结构和广泛的生物活性。多环多异戊烯基取代酰基间苯三酚（PPAP）是一类来源于聚酮和萜类生源途径的杂萜，特异性分布于藤黄科和金丝桃科植物。中国科学院昆明植物研究所天然PPAP及二萜等天然产物结构与功能专题组专注PPAP类天然产物的结构与功能研究近20年，先后报道近30种新骨架PPAP，并发现系列具有显著抗肿瘤、离子通道抑制/激活作用和抑制脂肪细胞分化的活性分子，研究成果十多次入选权威期刊Nat. Prod. Rep.的“Hot off Press”；引起了国际同行的高度关注与跟进研究。近期，该团队在新颖骨架PPAP与杂萜类天然产物的发现及其在糖尿病、神经系统疾病与离子通道调节作用方面取得新进展，相关成果发表在Organic Letters和Organic Chemistry Frontiers等期刊上：

1、 新颖杂萜类三聚体hypbeaone A （Org. Lett., 2025）

Hypbeaone A为从栽秧花（Hypericum beanii）中发现一对外消旋体杂萜三聚体、具有复杂的七环体系新骨架。活性研究表明两个对映体及其生源前体hypermonone A均具有一定的α-糖苷酶抑制活性。研究发现：① 该化合物具有6/6/4/6/6/10/3环系新骨架；② 利用手性HPLC实现对映异构体的拆分、并通过X-单晶衍射同时确定了两个对映体的绝对构型；③ 其结构中特征性环丁烷与二氢吡喃环片段的存在暗示其生源途径为一个倍半萜单元与两个pyrone单元通过罕见的分子间[2 + 2]和[4 + 2]环化形成；有趣的是，在天然倍半萜中H-1''与C-15''是顺式，而在hypbeaone A是反式表明二氢吡喃环片段的存在可能不是简单的D-A加成，而是由自由基介导的“formal [4 + 2]环化”。该工作不仅进一步丰富了杂萜类天然产物的结构多样性，也为[2 + 2]和[4 + 2]环化在二聚体、三聚体等聚合物形成中的机制提供了新线索。

2、 新颖“金刚烷”型PPAP类化合物hypseudone A（Org. Chem. Front., 2025）

从北栽秧花中Hypericum pseudohenryi发现具有类似金刚烷核心骨架的新颖PPAP类化合物hypseudone A。研究发现：① 其骨架为未见报道的tricyclo[5.2.1.03,8] 癸烷多环体系；② 是首个通过C-3位异戊二烯基与C-9位的vinylogous aldol缩合，形成“金刚烷”类笼状新骨架，突破了传统C-7/C-3环化形成金刚烷核心骨架的理论框架；③活性发现hypseudone A具有显著的神经突生长促进活性，其生源前提hypseudone C表现出乙酰胆碱酯酶抑制活性。该工作为进一步理解PPAP类天然产物的结构多样性与相关生源途径提供了新视角，也为神经系统疾病药物先导研发的研究提供了PPAP类活性分子。

3、 Ascynols系列裂环/降碳型PPAP类化合物（Org. Chem. Front., 2025）

从黄海棠Hypericum ascyron中发现由桥环PPAP的C-1/C-2裂环、C-1/C-9裂环以及C-1/C-2、9双裂环衍生得到的系列裂环、降碳型PPAP。研究发现：① 分离得到的27个化合物具有10种不同的骨架，其中ascynols A和C（1和3）分别具有6/6/5/5四环和5/5双环新骨架；② 有意思的是该植物中的PPAP在C-5位均是甲基取代，而非常规的异戊烯基或者香叶基；③ 活性研究显示多个化合物表现出对LVGCCs的强效抑制活性，其中化合物23在小鼠模型中显示出剂量依赖性的镇痛效果，与临床候选药物Z944相当。该工作为结构多样的PPAP类天然产物生源关系的逻辑提供了有价值的线索，也为镇痛药物的研发提供了新模板。

上述工作得到了NSFC云南联合基金、第二次青藏科考、云南省兴滇英才“创新团队”和中国科学院“西部之光-交叉团队”计划等项目的资助；离子通道与镇痛活性研究由膜蛋白天然药物研究专题组合作开展。

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